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de trabalho última actualização em Dezembro 2000 |
Contacto para comentários e sugestões: Baleiras, Sebastião |
| 1 Introdução O Antigénio Específico da Próstata (PSA) é uma glicoproteína identificada e purificada por Wang et al. em 1979, com um peso molecular de ± 30.000 Daltons, e contendo 237 aminoácidos. É uma enzima de composição semelhante à das proteases séricas da família das calicreínas glandulares. É produzida exclusivamente pelas células epiteliais dos ácinos e ductos da glândula prostática. Ainda que a sua função exacta se desconheça, sabe-se que o PSA está envolvido na liquefacção do ejaculado e na libertação de espermatozóides móveis. Como pequenas quantidades de PSA passam para o sistema vascular, este enzima está presente no sangue dos homens sãos. A sua concentração mede-se em laboratório por técnicas híbridas com anticorpos e o seu doseamento entrou na prática clínica como meio auxiliar de diagnóstico em 1991. À nascença, a próstata tem sensivelmente o tamanho de uma ervilha e cresce pouco até à adolescência. Após a puberdade dá-se um aumento de volume da glândula que atinge o seu tamanho máximo normal (20-25g) na 3ª década de vida. O seu peso mantém-se constante até aos 50 anos, aumentando a partir daí em muitos indivíduos sãos. Os valores de PSA normais, no homem sem patologia, situam-se entre os 0,0 e os 4,0 ng/ml. Com a idade, o nível sérico do PSA aumenta quer pelo aumento de volume da glândula quer devido a roturas capilares. A hiperplasia das células epiteliais que ocorre a partir dos 50 anos conduz à hipersecreção de PSA, que aumenta 0,2 ng/ml por cada grama de hipertrofia. Para além da idade, qualquer processo que altere a estrutura das barreiras histológicas que separam ácinos e ductos prostáticos da circulação sanguínea pode aumentar os níveis séricos de PSA. Tal verifica-se sempre que as células prostáticas sofrem lesão, aumento do número ou alterações provocadas por doença ou manipulação (como acontece no adenocarcinoma da próstata, na hiperplasia benigna, na prostatite, nos traumatismos perineais, na massagem prostática vigorosa, na cistoscopia rígida e na ressecção transuretral). 2 Importância na prática clínica O PSA não é específico de nenhuma doença da próstata em particular. Está caracteristicamente aumentado em muitos casos de neoplasia maligna da próstata sendo por isso encarado como um marcador tumoral. No entanto, nem todos os carcinomas prostáticos têm um nível sérico de PSA elevado. Existem tumores malignos da próstata constituídos por células tão indiferenciadas que são incapazes de sintetizar a molécula de PSA. Assim, um PSA normal (0,0 - 4.0 ng/ml) não exclui o diagnóstico de carcinoma prostático. Por outro lado, as elevações do PSA causadas por doença benigna ou manipulação da próstata raramente excedem os 20 ng/ml. O PSA é o teste isolado que tem maior sensibilidade e especificidade para o diagnóstico precoce de carcinoma da próstata comparativamente com a fosfatase ácida prostática, toque rectal, ecografia prostática transrectal e biópsia rectal. Aliado ao toque rectal melhora a detecção dos casos de neoplasia maligna; em conjunto, constituem os melhores testes para o diagnóstico precoce em doentes com queixas do aparelho genito-urinário. Usado correctamente o PSA é o melhor marcador tumoral disponível para o diagnóstico, estadiamento e monitorização do tratamento do carcinoma da próstata. Apesar de ser encarado como o mais útil marcador oncológico disponível na actualidade, a sua especificidade e sensibilidade estão longe dos 100%. Quando usado na investigação dirigida (doentes sintomáticos) estas podem rondar os 90% (para valores de PSA >10 ng/ml); quando obtido em indivíduos assintomáticos, a sensibilidade é de cerca de 57% e a especificidade de 75% (para valores de PSA entre 0,0 - 4,0 ng/ml). Para valores superiores a 4,0 ng/ml o PSA apresenta um valor preditivo de 28 a 35%, subindo para 80% quando superior a 10 ng/ml. Na realidade o número de falsos negativos para níveis de PSA entre 2 - 4 ng/ml ronda os 20% e o número de falsos positivos para níveis de PSA entre os 4 - 10 ng/ml ronda os 70%. A maior parte dos falsos positivos nesta franja (4 - 10 ng/ml) é atribuída à presença de HBP. A principal limitação do teste do PSA reside no facto de que os seus níveis estão elevados tanto na doença benigna como na doença maligna da próstata. Mesmo em doentes com valores do PSA entre 11-23 ng/ml, há 3 casos de HBP para cada caso de carcinoma. Por outro lado, 38 a 48% dos doentes com neoplasia maligna confinada à próstata (os candidatos ideais para o tratamento, com as melhores oportunidades de cura) têm valores de PSA normais. 3 Estratégias que melhoram a sensibilidade e especificidade do teste Com o objectivo de aumentar a especificidade e a sensibilidade do PSA como marcador tumoral, foram recentemente desenvolvidas diversas estratégias que melhoram significativamente a sua utilidade clínica no diagnóstico precoce do carcinoma da próstata. 4 Valor de referência do PSA por grupos etários O valor normal de referência do PSA sérico (0,0 - 4,0 ng/ml) não tem em conta as variações do volume da próstata e da produção e secreção de PSA relacionadas com a idade; não valoriza também o facto de que um aumento pequeno de PSA tem mais significado num doente jovem do que num doente mais idoso. A avaliação dos valores de PSA segundo um padrão de referência para a idade melhora a sensibilidade deste marcador tumoral em homens jovens e a sua especificidade nos mais idosos (Quadro I).
12
9Quadro I
Veja-se, como exemplo, o valor de 5,5 ng/ml num homem de 75 anos com toque rectal normal: deve ser encarado de forma diferente (e tem provavelmente significado diferente) do que o mesmo valor quando encontrado num homem de 50 anos. Contudo, não é obrigatório apresentar um PSA de 6 ng/ml aos 75 anos. Se a próstata for de tamanho normal, esse valor de PSA merece investigação, independentemente da idade. 5 Densidade do PSA Quando se ajustam os valores do PSA ao volume da glândula, a especificidade aumenta, pela redução dos falsos positivos. O valor da densidade do PSA é obtido dividindo o nível do PSA pelo volume da glândula em cm3, avaliado por ecografia trasrectal.: assim, para um dado valor do PSA, quanto maior o tamanho natural da glândula prostática, menor a densidade. É suspeita uma densidade superior a 0,15. Esta estratégia é particularmente útil nos doentes com PSA entre 4 - 10 ng/ml e toque rectal normal. Se, como exemplo, o nível de PSA é de 10 ng/ml e o volume da glândula de 30 cm3, a densidade do PSA é de 0,33 (10:30), um valor considerado elevado (> 0,15) e, como tal, motivo para investigação posterior (biópsia). 6 Velocidade do PSA ou taxa de alteração do nível de PSA Contrariamente a uma avaliação isolada do PSA, uma série de avaliações obtidas uma vez por ano permite uma interpretação mais adequada dos valores de PSA. Aumentos iguais ou superiores a 0,75 ng/ml/ano na taxa de alteração do nível de PSA são considerados anormais e indicadores de eventual neoplasia maligna, requerendo investigação posterior. Assim, um homem com valores de PSA de 3,4, 4,5 e 7 ng/ml em três anos consecutivos, tem maior risco de doença maligna da próstata do que outro que apresente 7 ng/ml em três anos consecutivos. 7 Avaliação do PSA livre Os testes habituais medem o PSA total sérico. Este encontra-se predominantemente ligado à alfa-1-antiquimiotripsina (60 a 90%), excepto uma pequena fracção (10 a 40%) que não está ligada constituindo o PSA livre. A medição do PSA livre melhora a sensibilidade e especificidade do teste como marcador tumoral, particularmente nos homens com toque rectal normal e PSA total entre os 4 e os 10 ng/ml, cujo risco global de ter carcinoma da próstata é de 25%. A percentagem de PSA livre (ou ratio PSA livre / PSA total) varia inversamente com a probabilidade de carcinoma da próstata.; assim, percentagens de PSA livre superiores a 25% (15% segundo alguns autores) sugerem o diagnóstico de HBP enquanto que percentagens inferiores a 25% são altamente suspeitos de neoplasia maligna. Para além do valor de PSA livre ser um bom indicador diagnóstico do carcinoma da próstata, também reflecte a sua agressividade: valores muito baixos de PSA livre surgem em cancros altamente agressivos e valores mais elevados estão usualmente associados a formas de cancro indolentes e de crescimento lento. A determinação do PSA livre pode ser feita na mesma amostra de sangue em que se faz a medição do PSA total e, contrariamente à densidade do PSA, não implica a realização de ecografia transrectal. 8 Proposta de actuação em MGF Em todos os doentes com queixas de prostatismo, independentemente da idade, deve ser efectuado toque rectal e determinado o nível de PSA. São de ter em conta as seguintes possibilidades diagnósticas: 1. PSA com valores normais ou elevados e toque rectal sugestivo de carcinoma: - efectuar ecografia transrectal; - referenciar o doente para consulta de urologia. 2. PSA com valores normais (0,0 - 4,0 ng/ml) (probabilidades de neoplasia maligna da próstata: valores entre 0,0 e 2,0 ng/ml à 1 a 5 %; valores próximos de 2,5 ng/ml à 15 %; valores próximos de 4,0 ng/ml à 25 %) e toque rectal normal ou sugestivo de HBP: - aplicar padrão de referência ajustado à idade; - determinar a velocidade do PSA e efectuar toque rectal uma vez por ano. 3. PSA com valores ligeiramente elevados (4,0 - 10,0 ng/ml) (probabilidade de neoplasia maligna da próstata à 25 a 35%) e toque rectal normal ou sugestivo de HBP: - Aplicar o padrão de referência ajustado à idade; - Determinar o PSA livre. a) Se o padrão de referência para a idade for normal e o PSA livre superior a 25%, determinar anualmente os níveis de PSA total e livre; b) Se o padrão de referência para a idade for elevado e/ou o PSA livre inferior a 25%, realizar ecografia transrectal e determinar a densidade do PSA. Se a ecografia transrectal for normal e a densidade do PSA superior a 0,15 o doente deverá ser referenciado (provável neoplasia da próstata). A conduta será, evidentemente, a mesma se a ecografia for sugestiva de carcinoma. 4. PSA com valores superiores a 10 ng/ml: A probabilidade de carcinoma é de cerca de 50%; efectuar ecografia transrectal, determinar a densidade do PSA e referenciar. 5. PSA com valores superiores a 50 ng/ml: Indica neoplasia maligna da próstata. Quase sempre há penetração capsular e envolvimento das vesículas seminais. Pode haver disseminação metastática. Referenciar. 6. PSA com valores superiores a 100 ng/ml: Indica neoplasia maligna da próstata com metástases. Referenciar. A seguir se apresenta quadro-resumo explicativo (Quadro II).13
Quadro II Causas de falsos resultados do PSA Os níveis de PSA podem estar artificialmente reduzidos devido a ablação androgénica, à utilização de fármacos antiandrogénicos (incluindo o finasteride) e ao consumo de produtos contendo estrogénios, tais como o tofu (proteínas de soja). Nos doentes a tomar finasteride (um inibidor da 5-alfa-reductase utilizado no tratamento da HBP), há uma redução volumétrica de 20 a 30% da glândula em 30% dos doentes, havendo portanto redução do PSA. Esta redução pode atingir os 50% após 6 meses de tratamento, pelo que o valor real do PSA é sensivelmente o dobro do detectado no teste. Assim, um valor de PSA de, por exemplo, 2 ng/ml em doentes tratados com finasteride a longo prazo deve ser considerado no limite do normal (4,0 ng/ml). Por outro lado, os níveis de PSA podem estar artificialmente aumentados em doentes mais idosos medicados com androgénios. Nestes doentes, baixos valores de PSA devidos a uma falta relativa de testosterona podem subir à medida que os níveis desta hormona se aproximam do normal. A ejaculação pode elevar significativamente o nível de PSA durante 24 a 48 h, pelo que se deve recomendar a abstinência de actividade sexual durante este período de tempo, antes da realização do teste. 10 Papel do PSA na monitorização do tratamento do cancro da próstata Após prostatectomia ou radioterapia para o carcinoma da próstata, o PSA deve descer para níveis indetectáveis, inferiores a 0,2 ng/ml. Na prostatectomia recomenda-se o doseamento do PSA de 3 em 3 meses no primeiro ano, de 6 em 6 meses nos 2 anos seguintes e, em seguida, uma vez por ano. Na radioterapia, a recomendação é avaliar o PSA com intervalos de 6 a 12 meses. Uma subida dos valores de PSA num ou noutro caso é preocupante e pode representar a falência da terapêutica. 11 Rastreio do cancro da próstata com recurso ao PSA Até se conhecerem os resultados dos estudos aleatórios prospectivos em curso, o rastreio pelo PSA, isto é, a realização do teste em indivíduos assintomáticos com mais de 50 anos para a detecção do carcinoma da próstata, não pode ser fundamentada, havendo evidência a favor da sua exclusão. Alguns autores propõe a determinação anual do PSA em indivíduos de risco, isto é, todos os homens com uma história familiar de neoplasia maligna da próstata (pai, irmão ou tio a quem tenha sido diagnosticado carcinoma da próstata), a partir dos 35 - 40 anos. 14 Bibliografia Albertsen Peter C.Doença da próstata no idoso: Hiperplasia benigna. Hospital Practice, Fev. 98. Andrew, MD; Wolf MD; Philbrick John T, MD: Schorling John B., MD, MPH. 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