�ndice parcial
Parte IV � Problemas cl�nicos
4.4. Abordagem do paciente com problemas digestivos
229. Neoplasia hep�tica
Concei��o Outeirinho
Documento de trabalho
�ltima actualiza��o em Dezembro 2000

Contacto para coment�rios e sugest�es: Outeirinho, C;
Melo, Miguel

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Introdu��o
As neoplasias hep�ticas, embora sejam patologias raras na nossa pr�tica cl�nica, merecem uma aten��o especial, visto que s�o muitas vezes silenciosas ou est�o subjacentes a problemas de sa�de mais floridos. Assim o m�dico dever� estar atento, para rapidamente poder orientar e promover a abordagem terap�utica adequada a cada caso.
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Tumores benignos
O adenoma hepato-celular, o hemangioma e hiperplasia nodular focal s�o as neoforma��es benignas mais comuns. Outras, como os adenomas do ductos biliares, os cistoadenomas e os hemangioendoteliomas juvenis aparecem raramente.
O adenoma hepato-celular, �nico ou m�ltiplo � encontrado predominantemente na mulher na terceira a quarta d�cada. H� autores que referem que na base da sua patog�nese estar� a influencia hormonal, baseando-se no facto de ser uma neoplasia com predomin�ncia no sexo feminino, ter aumentado a sua incid�ncia desde que os anticoncepcionais orais foram introduzidos e ser diagnosticado em doentes que na sua maioria estiveram sob terap�utica hormonal. 
Clinicamente pode apresentar-se com dor no hipoc�ndrio direito (geralmente sobre o lobo hep�tico direito) e massa palp�vel na mesma regi�o. Em situa��es menos frequente, e devido a hemorragia intratumoral, poder� aparecer um quadro de dor e colapso circulat�rio. O diagn�stico � feito principalmente pela ecografia e/ou TAC. Outras t�cnicas poder�o ser necess�rias (arteriografia hep�tica selectiva, radiois�topos, etc.) para uma investiga��o mais detalhada em fun��o da decis�o terap�utica a desenvolver. S� 10% destes tumores evoluem para a malignidade, no entanto este risco aumenta se se tratar de um adenoma m�ltiplo.
A abordagem terap�utica dever� passar por, eventual suspens�o de terap�utica hormonal, se a les�o for grande (dimens�o superior a 8 ou 10 cm) e se o tumor se localizar perto da superf�cie dever� ser proposta cirurgia. Todas as mulheres em idade f�rtil com este achado dever�o evitar engravidar devido ao alto risco de ruptura que estas les�es apresentam.
Os hemangiomas s�o os tumores benignos mais comuns com uma preval�ncia na popula��o em geral de 0,5 a 7% ocorrendo principalmente em mulheres. S�o, na sua grande maioria, assintom�ticos e diagnosticam-se acidentalmente aquando da realiza��o de exames complementares de diagn�stico imagiol�gico por qualquer outro motivo. N�o necessitam ser removidos, excepto se forem de dimens�es alargadas produzindo um efeito de massa. As complica��es hemorr�gicas s�o raras. N�o evolui para a malignidade.
Hiperplasia nodular focal � tamb�m estas neoforma��es s�o achado ocasional durante uma cirurgia ou laparoscopia, S�o tamb�m mais frequentes nas mulheres, embora aqui n�o pare�a estar relacionada com a influ�ncia hormonal. Tipicamente � um tumor s�lido aparecendo frequentemente no lobo direito. As complica��es como a necrose, evolu��o maligna e hemorragia s�o raras, no entanto nas mulheres a tomarem contraceptivos orais o risco de hemorragia � mais alto. Se a les�o for assintom�tica n�o est� indicado qualquer abordagem cir�rgica.
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Tumores malignos
Os tumores malignos do f�gado cingem-se essencialmente ao carcinoma hepatocelular e aos tumores metast�ticos. Muito mais raros s�o o carcinoma fibrolamelar, o angiossarcoma e o hemangioendotelioma epitel�ide, hepatoblastoma e o colangiocarcinoma (ver quadro I).


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Quadro I

Outros tumores malignos hep�ticos

  Idade Caracter�sticas Frequ�ncia Tratamento Progn�stico Outras Caracte-
r�sticas
carcinoma fibrolamelar jovens  crescimento lento   Cir�rgico, se les�o circunscrita e ressec�vel
Transplante, se les�o irressec�vel
50% de sobrevida aos 5 anos sem cirrose ou outra doen�a hep�tica subjacente
angiossarcoma  adultos          exposi��o adi�xido de torium PVC, ars�nio e anabolizantes ester�ides
Hemangio-
endotelioma epitel�ide
jovens adultos a maioria n�o metastisa   cirurgia ou transplante hep�tico    
hepatoblastoma inf�ncia geralmente les�es solit�rias     mais de 70% de sobrevida aos 5 anos Altos n�veis s�ricos de AFP
Colangio-
carcinoma (Tumor de Klatskin)
idade adulta   muito raro   mau les�es irressec�veis associado acolangite esclerosante prim�ria

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Carcinoma Hepatocelular
Sendo o tumor prim�rio do f�gado mais comum a n�vel mundial, tem menor express�o na Europa ocidental (menos de 2%), sendo altamente prevalente em regi�es da �sia e �frica. � mais comum nos homens que nas mulheres e geralmente surge num f�gado cirr�tico. Aparece geralmente entre a 5.� e a 6. � d�cada de vida, sendo no entanto mais precoce (uma ou duas d�cadas antes) em �reas em que � mais prevalente.
Qualquer agente que contribua para les�es celulares moderadas mas cr�nicas, com mitoses frequentes � suscept�vel de les�es gen�ticas levando ao aparecimento de neoforma��es. Assim a doen�a cr�nica hep�tica de qualquer etiologia � um factor de risco e predisp�em ao desenvolvimento de carcinoma hep�tico. Entre essas causas contam-se a doen�a hep�tica alco�lica, defici�ncia de a1-antitripsina, hemacromatose, tirosin�mia e ainda a b1-aflotoxina (prevalente na �frica e sul da China).H� que ter em conta ainda a infec��o pelo HVB (v�rus de hepatite B) e HVC (v�rus de hepatite C), as infec��es cr�nicas por estes v�rus levam frequentemente a cirrose; (60 a 90% dos tumores hepatocelulares ocorrem em doentes com cirrose macronodular). O aparecimento de carcinoma e sua evolu��o n�o parece diferir entre os indiv�duos infectados com um s� agente e aqueles que apresentam infec��o pelo v�rus B e C. O tempo de aparecimento est� dependente da precocidade da infec��o e da instala��o de cirrose. Assim num f�gado com cirrose p�s-necr�tica seja qual for a etiologia, em 75% dos casos ocorrer� uma complica��o, ao fim de 1 a 5, anos entre as quais se inclui o carcinoma hepatocelular. Os factores hormonais tamb�m podem ser implicados visto que ocorrem em doentes sujeitos a terap�uticas longas com ester�ides androg�nicos. N�o est� provada a sua associa��o com a terap�utica com estrog�nios (contraceptivos orais) embora alguns autores citem essa possibilidade. A apresenta��o cl�nica mais comum � de dor abdominal e detec��o de massa no quadrante superior direito. Por�m muitas vezes a sintomatologia pode ser confundida com a progress�o da doen�a cirr�tica que o doente apresenta. Em 20% dos casos ocorre ascite cujo l�quido apresenta sangue. A icter�cia � rara a n�o ser que haja concomitantemente um compromisso acentuado da fun��o hep�tica ou obstru��o das vias biliares. Embora em pequena percentagem h� doentes que apresentam uma s�ndrome paraneopl�sico em que pode aparecer eritrocitose, hipercalcemia. Podem ainda aparecer hipercolesterolemia, hipoglicemia, porf�ria adquirida, desfribrinogenemia e criofibrinogenemia. Laboratorialmente encontramos
n�veis elevados de Fosfatase Alcalina e a-fetoprote�na (AFP). Em cerca de 80% dos doentes com carcinoma hepatocelular poder�o ser encontrados valores de AFP de 500 a 1000 mg/l. No entanto, a AFP n�o � especifica deste tipo de les�es, podendo ser encontrados valores mais baixos em doentes com met�stases hep�ticas de neoplasias g�stricas ou do c�lon e ainda em doentes com hepatite cr�nica ou aguda. Por�m o aparecimento de valores de AFP s�rica superiores a 500 mg/l de um modo persistente em doentes com doen�a cr�nica hep�tica sem tumor gastrointestinal detectado � fortemente sugestivo de carcinoma hep�tico. Tamb�m o aumento progressivo dos n�veis s�ricos deste marcador aponta para uma progress�o da doen�a ou recorr�ncia ap�s ressec��o do tumor ou tratamento quimioter�pico ou por quimio-emboliza��o. S�o usadas ainda, outras t�cnicas para a detec��o do tumor tais como a ecografia, TAC ou RNM, angiografia da art�ria hep�tica ou com radiois�topos. Nas popula��es com alto risco o procedimento a adoptar � a utiliza��o da ecografia por ser relativamente sens�vel (pode detectar tumores com mais de 3 cm) e pelo baixo custo. As outras t�cnicas ser�o usadas tendo em conta a forte suspeita de carcinoma n�o detect�vel pela ecografia, a abordagem terap�utica e avalia��o do progn�stico. A biopsia hep�tica percut�nea pode ser feita para fazer o diagn�stico, se a les�o for acess�vel e orientada pela ecografia e/ou TAC. Tem no entanto riscos: hemorragia (tumores vasculares) e migra��o de c�lulas neopl�sicas ao logo do trajecto da biopsia (mais raro). A laparoscopia � outra t�cnica a usar pois tem a vantagem de proporcionar a colheita sob vis�o directa e detectar les�es localizadas e ressec�veis nas quais se pode realizar uma hepatectomia parcial. 
Se a doen�a n�o for tratada o seu curso � r�pido ocorrendo a morte ap�s 3 a 6 meses ap�s o diagn�stico. Em alguns casos a terap�utica pode aumentar a sobrevida. A cirurgia � a �nica possibilidade de cura. Por�m s� alguns tumores s�o ressec�veis, pois a maioria encontram�se em condi��es que n�o permitem esta atitude por estarem implantados num �rg�o cirr�tico, envolverem ambos os lobos hep�ticos e apresentarem met�stases disseminadas (pulm�o c�rebro, ossos, supra-renais,...). Outras abordagens terap�uticas s�o alvo de investiga��es aprofundadas - transplante hep�tico (pouco sucesso), quimio-emboliza��o (emboliza��o da art�ria hep�tica), abla��o alco�lica via injec��o percut�nea orientada por ecografia, crio-abla��o orientada por ecografia, imunoterapia com anticorpos monoclonais com agentes citot�xicos, e terap�utica gen�tica com vectores retrovirais contendo genes que se expressam como agentes citot�xicos. A atitude a tomar em primeiro lugar �, perante doentes de alto risco para o desenvolvimento desta patologia (doentes infectados com HVB, HVC, ou cirrose hep�tica de qualquer etiologia), vigiar de um modo apertado com controles atrav�s da ecografia hep�tica e dos n�veis de AFP s�rica de modo a tentar detectar precocemente estes tumores e orienta-los para cirurgia.
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Tumores metast�ticos
Cerca de 50% dos doentes que morrem por neoplasias apresentam met�stases hep�ticas. A incid�ncia de tumores metast�ticos no f�gado � maior do que os tumores prim�rios deste �rg�o. Quase todo o tipo de tumores metastizam para o f�gado excepto os tumores prim�rios de c�rebro. Os mais comuns s�o as neoplasias gastrointestinais, pulm�o, mama e melanomas, podendo ainda ser encontradas met�stases de tumores da tir�ide, pele e pr�stata. Clinicamente os doentes podem apresentar-se com:
1. sintomatologia relacionada com o tumor prim�rio, sem sintomas ou sinais de envolvimento hep�tico apenas sendo detectado devido � avalia��o sist�mica do tumor prim�rio;
2. sintomatologia inespec�fica � astenia, anorexia, perda de peso, sudorese
3. mais raramente � dor abdominal, hepatomegalia ou ascite, sensibilidade na �rea hep�tica acompanhada de atrito � palpa��o.
Na avalia��o laboratorial os testes bioqu�micos tradutores de envolvimento mesenquimatoso podem aparecer ligeiramente elevados mas n�o s�o espec�ficos. A maioria das vezes o �nico teste alterado s�o os valores de Fosfatase Alcalina. A hipoalbuminemia, anemia, e eventualmente eleva��o ligeira das transaminases pode ocorrer na doen�a disseminada. O antig�nio carcino-embrion�rio (CEA) aparece quando as met�stases s�o de tumores gastrointestinais, mama ou pulm�o. Todos os doentes que apresentam neoplasias que frequentemente metastizam para o f�gado dever�o ser investigados de modo a confirmar a presen�a ou n�o de met�stases neste �rg�o. A ecografia � a t�cnica a utilizar em primeiro lugar. Contribuem para o diagn�stico o achado de uma Fosfatase Alcalina aumentada e/ou a detec��o de uma massa hep�tica por ecografia, TAC ou RNM. Outros procedimentos incluem a biopsia hep�tica, quer percut�nea cega ou orientada por t�cnica imagiol�gica ou biopsia laparosc�pica. O sucesso diagn�stico � francamente maior com esta �ltima. O tratamento � pobre e geralmente � paliativo. Nunca � dirigido somente ao tumor metast�tico mas � neoplasia prim�ria. Qualquer que seja a abordagem terap�utica, esta n�o altera o progn�stico.
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Bibliografia
Chopra S. Hepatic tumors. In:. Stein JH editors. Internal Medicine. 4th ed. Mosby-Year Book; 1994, p. 639-43.

Colombo M et al. Hepatocellular carcinoma in Italien patients with cirrosis. N England J Med 1991; 325:675

Friedman LS, Knauer M. Liver Biliary tract and Pancreas. In: Tierney Jr LM, editor. Current�s � Medical Diagnosis and treatment. 33rt annual revision. Norwalk, Connecticut: Lange Medical BooK. Appleton and Lange; 1994. p 528-61 

Isselbacher KJ, Dienstag JL. Tumors of the liver. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, editors. Harrison�s -Principles of Internal Medicine. 13th ed. McGraw Hill; 1994. p 1495-98.

Okuda K. Hepatocellular carcinoma. Recent progress. Hepatology 1992; 15: 948.

Simonetti RG et al. Hepatitis C virus infection as a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Intern Med 1992; 116; 97.