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Ribeiro, Letícia

Quadro II

Pistas epidemiológicas para o diagnóstico de uma linfadenopatia
PISTA / EXPOSIÇÃO	DIAGNÓSTICO
Gato	Doença da arranhadela do gato, Toxoplasmose
Comida mal cozinhada	Toxoplasmose
Picada de carraça	Febre escaro-nodular, Doença de Lyme, Tularémia
Tuberculose	Tuberculose
Transfusão de sangue, Transplante	Citomegalovírus, VIH, Hepatite B
Comportamento sexual de risco	VIH, Sífilis, Linfogranuloma venéreo, Doença de Nicolas-Favre, CMV, Hepatite B.
Uso de drogas endovenosas	VIH, Hepatite B, CMV
Ocupacional/profissional
Caçador, veterinário	Tularémia
Pescador, peixeiras, trabalhadores de matadouros	Erisipelóide
Viagens/Origens
EUA, América Central, América do Sul	Coccidioidomicose
Sudeste e centro dos Estados Unidos	Histoplasmose
Sudoeste dos Estados Unidos	Peste bubónica
Sudeste Asiático, Ìndia, Norte da Austrália	Tifo rural
África central e ocidental	Tripanosomíase
África oriental, Bacia mediterrânica China, América do sul	Leishmaníase (Kala-azar)

Características físicas dos linfonodos - as adenopatias podem ocasionalmente colocar dificuldades de diagnóstico diferencial com outras massas (Quadro III). 
Pode ser útil fazer um esquema com a localização e dimensões das adenopatias identificadas, a consistência (dura, elástica, mole) e a mobilidade ou aderência em relação aos planos profundos, para servir de referência a ulteriores comparações.

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Quadro III

Cadeias ganglionares superficiais – localização, territórios de drenagem e patologias associadas
CADEIA GANGLIONAR	TERRITÓRIO DE DRENAGEM	DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL COM OUTRA MASSAS	PATOLOGIAS ASSOCIADAS
Cabeça e pescoço
Jugulo-carotídea	Lingua, amigdalas, parótidas	Tumor glómico, quisto braquial, quisto do canal tireo-glosso, nódulo tiróideu	Infecção ORL, infecção dentária, tuberculose, toxoplasmose, tumor (ORL tiróideu), ou linfoma
Submandibular	Língua, glândula submaxilar, lábios, boca, conjuntiva	Hipertrofia duma glândula parótida ou submaxilar, quisto braquial	Infecções da cabeça, pescoço, seios peri-nasias, ouvidos, olhos, couro cabeludo e faringe, tumor ORl ou endobucal
Submentoniana	Lábio inferior, pavimento bucal, extremidade da lingua, pele da face	Hipertrofia de uma glândula sub-lingual	Mononucleose infecciosa, CMV, toxoplasmose
Cervical Posterior	Couro cabeludo e nuca, pele dos braços e região peitoral e tórax		Tuberculose, rubéola, linfoma, tumores da cabeça e pescoço
Occipital	Couro cabeludo e cabeça		Infecções do couro cabeludo, rubéola, linfoma de baixo grau de malignidade
Pré-auricular	Pálpebras, conjuntivas, pavilhão auricular e região temporal		Canal auditivo esterno
Post-auricular	Canal auditivo externo, pavilhão auricular, couro cabeludo		Infecções locais
Supraclavicular
Direita	Mediastíno, pulmões e esófago	Ectasia venosa, tecido adiposo do escavado supraclavicular	Tumores do mediastino, esófago e pulmão
Esquerda	Cavidade abdominal via canal torácico	Ectasia venosa, tecido adiposo do escavado supraclavicular	Linfoma, neoplasia intra-abdominal particularmente gástrica
Axilar	Membros superiores, parede do tárax e mamas	Hidrosadenite	Infecções do membro superior, doença da arranhadela do gato, linfomas, tumor da mama, brucelose, melanoma
Epitroclear	Antebraço e mão	Higroma quístico	Infecções da mão e antebraço, linfoma, sarcoidose, tularémia, sífilis secundária
Inguinal	Pénis, escroto, vulva, vagina, períneo, região glútea, parede abdominal inferior, canal anal	Hidrosadenite, hérnia inguinal, flebite da crossa da safena	Infecções do membro inferior, DST, linfoma, neoplasia pélvica, peste bubónica

Devem ser avaliadas 5 características físicas do linfonodo: o tamanho – toda a adenopatia com mais de 1 cm deve ser considerada como suspeita. Alguns autores consideram que os nódulos epitrocleares > 0,5 cm devem ser considerados anormais e que os nódulos inguinais normais podem medir até 2 cm. Quanto maior for a adenopatia maior a probabilidade de malignidade; a consistência – os gânglios com consistência pétrea são sugestivos de neoplasia frequentemente metastática. Os gânglios com consistência firme e elástica sugerem linfoma. Os linfonodos moles sugerem infecção ou doença inflamatória; mobilidade – a aderência aos planos profundos sugere malignidade; sensibilidade – a dor e os sinais inflamatórios evocam geralmente uma natureza infecciosa da adenopatia; a confluência/aglomeração – os nódulos aglomerados, isto é, que parecem mover-se como uma única unidade, podem ser benignos (tuberculose, sarcoidose ou linfogranuloma venéreo) ou malignos (metástases de carcinoma ou linfoma);
Localização – A localização dum gânglio pode ser fundamental na orientação diagnóstica (Quadro 3). Na adenopatia localizada deve ser cuidadosamente examinado o território de drenagem para despiste de infecção, lesão cutânea ou tumor locais. Todas as outras áreas ganglionares devem ser avaliadas para excluir a possibilidade de linfadenopatia generalizada, situação mais frequentemente associada a doença “significativa”.
As adenopatias unilaterais são sempre mais suspeitas que as formas bilaterais e simétricas.
Algumas localizações (fossas supraclaviculares, cadeias abdominais e retroperitoniais) são particularmente sugestivas de doença maligna.

Quadro clínico associado – o quadro clínico associado é fundamental na avaliação da adenopatia. Deve pesquisar-se sistematicamente a existência de hepato e/ou esplenomegalia e a existência de lesões cutâneas, designadamente exantemas ou eventuais portas de entrada de agentes infecciosos. Os sinais gerais como febre, suores nocturnos, astenia, anorexia e emagrecimento, são frequentes nas síndromes adenopáticas malignas de alta agressividade ou nas infecções que cursam com adenopatias. Pelo contrário, estes sintomas são pouco comuns nas neoplasias linfóides de baixo grau de malignidade. Nas adenopatias cervicais é indispensável um exame ORL cuidadoso, assim como o exame da tiróide.
Num jovem com febre e início recente de adenomegalia é importante considerar uma síndrome mononucleósica. Uma dor ao nível da adenopatia com a ingestão de álcool sugere doença de Hodgkin ou, mais raramente, sarcoidose. A persistência de um quadro de tosse ou sibilos num doente sem história de asma, duma rouquidão, de disfagia ou o aparecimento de edema do pescoço, da face ou dos membros superiores, deve levantar a suspeita de adenopatia mediastínica.
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Exames de orientação
A anamnese e o exame físico proporcionam quase sempre um conjunto de dados suficiente para orientar os estudos complementares ulteriores.
Exames biológicos – Alguns exames complementares biológicos simples, podem ter valor de orientação em função do contexto clínico. O leucograma pode orientar o diagnóstico para uma infecção viral (linfocitose, células mononucleadas hiperbasófilas na mononucleose), bacteriana (neutrofilia) ou hemopatia maligna. A pesquisa de uma síndrome inflamatória com pedido de VS, Proteína C reactiva e proteinograma deve ser sistemática, eventualmente complementada com estudo das Imunoglobulinas. Em função do contexto clínico podem ser necessárias hemoculturas, determinados serodiagnósticos ou um teste da tuberculina. 
Exames de imagem – os exames de imagem permitem pesquisar a existência de adenopatias profundas inacessíveis ao exame físico. O Rx do tórax e a ecografia abdominal constituem geralmente uma primeira abordagem, eventualmente complementada por TAC. A RMN na maioria das vezes não acrescenta informação suplementar. A ecografia pode ajudar no diagnóstico diferencial entre adenopatia e outras tumorações que aparecem na proximidade dos territórios ganglionares superficiais. A TAC é fundamental na pesquisa de lesões malignas associadas à adenopatia.
Linfangiografia - no aumento de volume dos gânglios abdominais a linfangiografia obtida mediante a injecção de contraste nos linfáticos do dorso do pé, tem como única vantagem o facto de permitir não só observar o tamanho, mas também a estrutura dos gânglios. Tem como principal limitação o facto de só permitir avaliar os gânglios retroperitoniais situados abaixo das artérias renais, já que os mesentéricos e os dos hilos hepático e esplénico não se preenchem pelo contraste.
Mielograma/biópsia óssea – podem ser fundamentais no diagnóstico diferencial das adenopatias associadas a síndromes mieloproliferativas.
Punção ganglionar - é um gesto simples que pode ser particularmente útil nas adenopatias infecciosas, permitindo a pesquisa microbiológica tanto em exame directo como cultural. Permite também esfregaços para estudo citológico. Não dá, contudo, qualquer informação sobre a arquitectura glandular, pelo que o seu interesse é limitado no diagnóstico das adenopatias malignas ou da sarcoidose.
Biópsia ganglionar – se o diagnóstico etiológico não pode ser identificado pelos exames anteriores, é mandatório referenciar o doente para uma biópsia-exérese ganglionar. É importante seleccionar um gânglio adequado. Deve escolher-se um ou vários gânglios de tamanho significativo, evitando os gânglios inguinais, submandibulares e axilares, por aumentarem frequentemente de tamanho por causas inespecíficas. O gânglio deve ser imediatamente enviado para exame histopatológico clássico, imuno-histoquímico e/ou bacteriológico.
A biópsia estabelece o diagnóstico em 50 a 60% dos casos. A constatação histológica de uma hiperplasia folicular benigna não deve ser encarada como um dado definitivamente tranquilizador, devendo manter-se uma vigilância ulterior. Na realidade, cerca de 20 a 60% dos pacientes com biópsia ganglionar inicial negativa, são portadores de um linfoma, carcinoma, conectivopatia ou infecção, que se evidencia em exames ulteriores.
A biópsia deve ser encarada com prudência nos doentes em que a hipótese de doença viral é muito provável, porque a histologia pode simular um linfoma e conduzir a um falso diagnóstico de doença maligna. 
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Diagnóstico etiológico
O diagnóstico etiológico é orientado pela anamnese, exame físico e exames complementares de diagnóstico (Quadros I e IV)

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Quadro IV

Diagnóstico etiológico de uma linfadenopatia
PATOLOGIA	QUADRO CLÍNICO	TESTE DIAGNÓSTICIO
INFECÇÕES BACTERIANAS
Faringites por estreptococos, gonococos	Febre, exsudado faríngeo, adenopatias cervicais	Exame bacteriológico do exsudado faríngeo
Tuberculose (linfadenite)	Aglomerado adenopático cervical indolor	Teste de mantoux, biópsia
Brucelose	Febre, suores, mau estar geral	Hemocultura, serologia
Doenças sexualmente transmissíveis
Sífilis secundária	Rash	VDRL, TPHA, FTA-ABS
Linfogranuloma venéreo	Aglomerado adenopático inguinal unilateral	Serologia
Cancro Mole	Ulceração genital profunda única ou múltipla dolorosa, adenopatias inguinais dolorosas	Critério clínico, cultura
Doenças de inoculação
Doença da arranhadela do gato	Febre em 1/3 dos casos, adenopatias axilares ou cervicais	Critérios clínicos, Biópsia
Pasteurelose
Tularémia	Febre, úlcera cutanea no local de inoculação	Hemocultura, serologia
Febre escaro-nodular
Doença de Lyme	Rash, artrite	IgM
Peste bubónica	Febre, conjuntivite, síndrome tóxica com agitação ou prostração, adenopatia inguinal, axilar ou cervical	Hemocultura, serologia
INFECÇÕES VIRAIS
Síndrome mononucleósica	Astenia, febre, linfocitose atípica
Epstein-Barr vírus	Esplenomegalia em 50% dos casos	Reacção de Paul-Bunnell, MNI-test, IgM anti-EBV
Citomegalovírus	Quadro leve, compromisso hepático	Ig M anti-CMV
HIV (infecção inicial)	Síndrome gripal, exantema	Serologia HIV
Hepatite B	Febre, naúseas, vómitos, icterícia	Transaminases, Ag Hbs
Sarampo	Febre, tosse, conjuntivite, rush	Critério clínico, serologia
Rubéola	Rash	Critério clínico, serologia
INFECÇÕES PARASITÁRIAS
Toxoplasmose	80 a 90% dos doentes são assintomáticos	Ig M anti-Toxoplasmose
Leishmaniose (Kala-azar)
Tripanosomíase
MICOSES
ADENOPATIAS TUMORAIS
Linfoma	Febre, suores nocturnos, perda de peso adenopatias	Biópsia
Leucemia	Discrasia sanguínea, hemorragias	Esfregaço sanguíneo, mielograma, biópsia óssea
DOENÇAS INFLAMATÓRIAS E ALÉRGICAS
Lupus Eritematoso Disseminado	Artrite, rash, serosite, alterações hematológicas, renais e neurológicas	Quadro clínico, ANA, níveis de complemento
Artrite Reumatóide	Artrite	Critério clínico, factores reumatóides
Doença de Still	Febre, rash, artrites
Doença sérica	Febre, mau estar geral, artralgias, urticária, exposição a anti-soros ou medicamentos	Critério clínico, complent assay
Sarcoidose	Dispneia, lesões cutâneas, adenopatias hilares	Biópsia
Doença de Kawasaky	Febre, conjuntivite, rash, lesões mucosas	Critério clínico

A etiologia das adenopatias é extremamente variável, incluindo sobretudo doenças infecciosas e tumorais, e mais raramente doenças imunológicas, endócrinas, por sobrecarga e um grupo de doenças raras de etiologia por vezes mal esclarecida.

1. Adenopatias infecciosas
As adenopatias infecciosas podem ter uma causa local ou sistémica. A etiologia local é sugerida pelo carácter inflamatório e doloroso da adenopatia e pela existência de um foco infeccioso ou inflamatório no território de drenagem (ex: infecção dentária ou ORL, lesão cutânea, corrimento uretral).
Quando a causa infecciosa é sistémica, a doença apresenta-se geralmente sob a forma de uma poliadenopatia generalizada e simétrica, por vezes associada a esplenomegalia, inserida num contexto agudo evocador de um processo infeccioso sistémico. O contexto clínico pode no entanto ser menos esclarecedor.

a) Infecções bacterianas 
Infecções bacterianas piogénicas - as adenopatias bacterianas devidas a uma bactéria piogénica são geralmente localizadas a uma área ganglionar satélite de feridas, furúnculos, “anginas” ou outros focos sépticos. Os germens mais frequentemente envolvidos são o estafilococo aureus e o estreptococo do grupo A.

Tuberculose - uma adenopatia cervical assintomática pode revelar uma tuberculose ganglionar, geralmente devida a Mycobacterium Tuberculosis ou, mais raramente, ao Mycobecterium Bovis em caso de ingestão de leite não pasteurizado. Clinicamente a adenopatia tuberculosa cervical é na maioria das vezes unilateral, com tendência a confluir em adenopatias agrupadas, evoluindo para o amolecimento e fistulização. Na ausência de contexto clínico evocador, uma citopunção ou biópsia para exame directo e cultura pode ser necessária para chegar ao diagnóstico. A histologia revela o clássico granuloma epitelióide com necrose caseosa. A BCGite é uma adenite axilar satélite ao local de injecção da vacina BCG.

Doenças sexualmente transmissíveis – Na sífilis, em média, três semanas após a contaminação pelo Treponema Pallidum, aparece um cancro sifilítico, duro e indolor, acompanhado de adenopatia satélite, geralmente única, inguinal em caso de lesão genital ou cervical em caso de cancro bucal. No estadio de sífilis secundária, existe geralmente uma poliadenopatia, com compromisso frequente dos gânglios da nuca e epitrocleares. No linfogranuloma venéreo ou doença de Nicolas-Favre, as adenopatias inguinais surgem 10 a 30 dias após a contaminação pela Chlamydia Trachomatis (serotipos L1, L2, L3). Aparecem em geral sob a forma de aglomerado adenopático, frequentemente unilateral, evoluindo para fistulização na ausência de terapêutica. No cancro mole, 4 a 10 dias após a contaminação pelo Haemophilus Ducreyi, surge ulceração genital profunda única ou múltipla, dolorosa. A adenite satélite é inconstante e pode evoluir para fistulização.

Doenças de inoculação - as doenças de inoculação resultam de uma mordedura, arranhadela, picada ou ferida provocadas por um animal, doméstico ou não. A porta de entrada pode ser evidente como acontece na pasteurelose, ou passar despercebida como na doença da arranhadela de gato. Os diagnósticos são geralmente confirmados por serologia.
A pasteurelose, a doença da arranhadela do gato e a tularémia, dão geralmente adenopatias localizadas a uma área ganglionar, na maioria das vezes axilar.
A febre escaro-nodular é a ricketsiose mais frequente entre nós, aparecendo sobretudo no Verão, transmitida por picada pela carraça do cão. Surge sob a forma de exantema maculo-papuloso com compromisso palmar e plantar, evoluindo num único acesso, acompanhado de febre alta. Na zona de inoculação surge geralmente uma escara de cor escura, mais frequentemente localizada na axila ou na virilha, por vezes no couro cabeludo ou escroto, com uma ou mais adenopatias satélites dolorosas.
A doença de Lyme que se tem vindo a tornar cada vez mais frequente, é devida a uma espiroqueta, a Borrelia burgdorferi inoculada por picada de carraça. Na fase primária da doença há uma lesão cutânea característica, seguida de eritema crónico associado a sinais gerais e adenopatia satélite.
A peste bubónica pode surgir em indivíduos oriundos de zonas endémicas (Sudoeste dos Estados Unidos, Sul da Ásia e Africa Austral). O agente vector é a pulga do rato. O quadro clínico tem início agudo, associando febre alta e injecção conjuntival a uma síndrome tóxica com agitação ou prostração e com o “bubão” (adenopatia dolorosa com periadenite), mais frequentemente inguinal, por vezes axilar ou cervical.

Brucelose - as adenopatias podem ser observadas na fase aguda septicémica em qualquer dos grupos ganglionares superficiais.

Actinomicose cervicofacial - infecção de origem buco-dentária devida ao Actinomyces Israeli, bacilo gram negativo anaeróbio. Várias adenopatias sub-angulo-mandibulares estão presentes, podendo evoluir para fistulização na ausência de tratamento.

b) Infecções virais
Síndrome mononucleósica - a síndrome mononucleósica (SM), caracteriza-se pela presença de febre, adenopatias generalizadas, hiperleucocitose com linfocitose e presença no sangue periférico de células mononucleadas, hiperbasófilas, correspondentes a linfócitos jovens activados.
A coexistência de faringite exsudativa, esplenomegalia marcada e febre moderada, sugere infecção pelo vírus de Epstein-Barr (VEB), enquanto que uma escassa afecção faríngea, esplenomegalia discreta e febre muito elevada mas bem tolerada, são mais evocadores de infecção por citomegalovírus (CMV).
O teste de Paul-Bunnell (detecção de anticorpos heterófilos) é positivo (título> 1:32) em 80 a 90% dos casos de síndrome mononucleósica induzidos pelo VEB, após a 1ª semana, negativando em 3 a 4 semanas. O MNI-test, mais simples de realizar, é mais precocemente positivo, mais duradouro e económico, mas menos específico. Se a reacção de Paul-Bunnel é negativa deve pedir-se pesquisa de IgM anti VEB, cuja positividade confirma a infecção. A rubéola, os vírus da hepatite, a toxoplasmose e a infecção aguda pelo VIH são causas menos frequentes de SM.

Infecção por VIH - na infecção estabelecida pelo VIH, é frequente observar-se um quadro clínico caracterizado por adenopatias generalizadas (cervicais, axilares, inguinais), sem causa aparente, por vezes associadas a astenia, mau estar geral, febrícula e sudação nocturna. O súbito aumento de volume de uma adenopatia num doente infectado pelo HIV, pode significar a aparecimento de um linfoma ou de uma infecção (ex: tuberculose, toxoplasmose, CMV, criptococose e sífilis.)

c) Infecções parasitárias
A toxoplasmose manifesta-se mais frequentemente por adenopatias localizadas a uma ou várias áreas cervicais. A leishmaniose (Kala-azar) associa geralmente uma poliadenopatia dura, móvel e indolor, a hepatoesplenomegalia febril com pancitopenia. Na tripanosomíase, as adenopatias aparecem na fase linfático-sanguínea, acompanhadas de febre. Podem envolver todas as áreas ganglionares e estar associadas a hepatoesplenomegalia.

d) Micoses
Podem ser causa de adenopatias, em indivíduos provenientes de zonas endémicas para histoplasmose ou coccidioidomicose.

2 - Adenopatias Tumorais 
As adenopatias tumorais podem ser primitivamente ganglionares (linfomas) ou metastáticas.
a) Adenopatias hematológicas
a.1) Linfomas 
Doença de Hodgkin - a apresentação clínica mais frequente faz-se por um ou mais gânglios cervicais e/ou supra-claviculares assimétricos, frequentemente associadas a adenopatias mediastínicas. O diagnóstico assenta na biópsia ganglionar. 

Linfomas não Hodghkin - a doença revela-se geralmente por uma ou várias adenopatias assimétricas, frequentemente volumosas e compressivas. Todas as áreas ganglionares podem estar envolvidas. O diagnóstico assenta na biópsia ganglionar.

Síndrome de Sezary - neoplasia de células T, revela-se inicialmente por infiltração prurigimosa da pele, e posteriormente das vísceras e linfonodos. Pode ocorrer infiltração da medula óssea e “leucemização”. 

a.2) Síndromes linfoproliferativas 
Leucemia linfóide crónica – é a mais frequente das hemopatias malignas do idoso, caracterizando-se por hiperleucocitose com linfocitose. As adenopatias superficiais são frequentemente cervicais e axilares, por vezes generalizadas, habitualmente simétricas, duras e indolores, associadas ou não a esplenomegalia.

Doença de Waldeström – O diagnóstico da doença de Waldeström assenta geralmente na presença de uma disglobulinémia monoclonal de tipo Ig M e de um infiltrado linfo-plasmocitário no mielograma. No exame clínico encontra-se por vezes um quadro de poliadenopatia com hepatoesplenomegalia.

a.3) Leucemias Agudas 
As síndromes mieloproliferativas leucémicas afectam predominantemente o baço.
As adenopatias, geralmente pouco volumosas, móveis, são frequentes nas leucemias agudas linfoblásticas, associadas ou não a esplenomegalia. São mais raras nas leucemias agudas mielomonocitárias e monoblásticas. O diagnóstico assenta no hemograma e mielograma.
As adenopatias podem também aparecer na agudização de uma leucemia mielóide crónica.

b) Adenopatias metastáticas
Uma adenopatia pode surgir no curso de evolução duma neoplasia já conhecida ou ser reveladora da doença. A consistência dura e o carácter aderente da adenopatia, sugerem a origem metastásica. A biópsia ganglionar é muitas vezes necessária ao diagnóstico, se o tumor primitivo não é ainda conhecido.
Algumas localizações são evocadoras: Adenopatias cervicais – cancro ORL, cancro da tiróide; adenopatia supra-clavicular – os gânglios supra-claviculares esquerdos (gânglio de Virchow) drenam a cavidade abdominal pela via do canal torácico e sugerem mais frequentemente neoplasia gástrica e mais raramente renal ou testicular;– os gânglios supra-claviculares direitos drenam o mediastino, esófago e pulmão sendo frequentes na neoplasia intra-torácica; adenopatias axilares – frequentes na neoplasia da mama; adenopatias inguinais – frequentes na neoplasia pélvica, dos órgãos genitais, e nos sarcomas e melanomas dos membros inferiores.

3. Adenopatias inflamatórias e alérgicas
Conectivopatias – a linfadenopatia, se bem que frequente nestas afecções, raramente coloca problemas de diagnóstico porque só excepcionalmente aparece como sintomatologia inaugural, como acontece por vezes no síndrome de Felty, na doença de Still, e muito raramente no LES, periarterite nodosa e nos síndromes de Sjögren e Reiter.

Sarcoidose - apresenta-se em cerca de 70% dos casos por adenopatias mediastínicas, bilaterais e simétricas. O envolvimento ganglionar superficial é pouco frequente.

Doença da Kawasaki - a síndrome ganglionar mucocutânea (doença de Kawasaki) é uma síndrome com linfadenopatia sistémica, febre, conjuntivite, eritema da língua com protusão das papilas gustativas (língua de framboesa), exantema do tronco com descamação das palmas das mão e pés e aumento agudo não supurativo dos linfonodos laterocervicais.

Reacções imunoalérgicas - a doença sérica e as alergias medicamentosas (penicilinas, sulfamidas, hidantoína, PAS, carbamazepina, alopurinol, A.I.N.E.) podem revelar-se ocasionalmente sob a forma de uma síndrome pseudo-mononucleósica, com poliadenopadenopatias e reacção linfoplasmocitária sanguínea.
A hidantoína pode provocar quadros de pseudolinfoma, isto é, lesões de aspecto linfomatoso mas que regridem espontaneamente após a supressão do fármaco.

Linfadenopatia angioimunoblástica - a linfadenopatia angioimunoblástica descrita pela 1ª vez em 1974, é uma doença caracterizada por febre, linfadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia, leucocitose com eosinofilia e linfopenia, hipergamaglobulinémia policlonal e anemia hemolítica Coombs positiva. Pode ter 2 tipos de evolução: resolução expontânea com tratamento corticóide ou evolução para linfoma (35% dos casos).

4. Tesaurismoses
Tesaurismoses são doenças congénitas com armazenamento de substâncias lipídicas, proteicas ou glucídicas, acumuladas anormalmente em células ou tecidos do organismo. Em algumas delas, como a doença de Gaucher e a doença de Niemann-Pick, os doentes podem apresentar adenomegalias particularmente no abdómen, devido à acumulução de macrófagos carregados de lípidos.

5. Doenças endócrinas
Pode ocorrer hiperplasia linfóide generalizada em doentes com hipertiroidismo.

6. Doenças raras de etiologia não esclarecida
Diversas doenças raras de causa desconhecida estão associadas a linfadenopatias que constituem por vezes a sua principal manifestação clínica. 
Na amiloidose primária ocorre comprometimento ganglionar em cerca de 30% dos casos.
A hiperplasia angiofolicular linfóide (Doença de Castleman) é uma entidade de etiologia desconhecida que pode apresentar-se sob uma forma unicêntrica, afectando essencialmente indivíduos jovens, com uma localização ganglionar única no abdómen (60%) ou no mediastino (40%). A forma multicêntrica afecta indivíduos mais velhos (média de 60 anos) e evolui com adenopatias generalizadas, hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopénia e hipergamaglobulinémia.
A histiocitose de células de Langerhans (histiocitose X) é uma afecção de etiologia desconhecida em que existe proliferação maligna ou benigna das células de Langerhans, normalmente presentes na epiderme e relacionadas com o sistema fagocítico mononuclear. Pode haver compromisso ganglionar localizado ou generalizado.
A linfadenite necrosante de Kikuchi afecta predominantemente mulheres jovens, sob a forma de linfadenites cervicais dolorosas, por vezes acompanhadas de febre e leucopenia, de evolução benigna com resolução espontânea num período de 2 a 3 meses. Discute-se a sua relação com o L.E.S.
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Pontos práticos a reter
Na maioria dos doentes observados em cuidados primários a linfadenopatia é localizada e tem uma causa infecciosa benigna facilmente identificável. 
A linfadenopatia generalizada indica quase sempre a presença de uma doença sistémica “significativa”, pelo que deve ser sempre encarada a investigação imediata. 
Uma anamnese e exame físico cuidadosos esclarecem o diagnóstico na maioria dos casos. Quando após a avaliação clínica e os exames biológicos efectuados a causa da linfadenopatia continua por esclarecer, o médico tem de decidir se deve prosseguir um diagnóstico específico. A decisão deve depender essencialmente da idade do doente, da duração do quadro, das características e da localização dos gânglios. Quando o contexto clínico sugere uma alta probabilidade de doença benigna, uma reobservação após 4 a 6 semanas está indicada.
Perante um quadro clínico suspeito, nem mesmo uma biópsia com resultado negativo deve ser encarada como um facto definitivamente tranquilizador. Na realidade, uma percentagem significativa de doentes com biópsias negativas tem uma doença grave diagnosticada em estudos ulteriores. 
O doente deve ser sempre instruído para ficar alerta sobre um eventual reaparecimento dos gânglios, porque mesmo os nódulos linfomatosos podem regredir temporariamente.
Ocasionalmente uma adenopatia aparentemente benigna pode ser biopsada como resultado da ansiedade do doente ou da família. 1

Quadro I
Algoritmo para o diagnóstico diferencial de uma linfademopatia

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