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A diabetes mellitus é a causa mais comum de proteinuria nefrótica. No adulto seis entidades são responsáveis por mais de 90% dos casos de síndrome nefrótico: doença de lesão mínima, glomerulosclerose focal e segmentar, glomerulopatia membranosa, nefropatia diabética e amiloidose.
Nas crianças com síndrome nefrótico a biópsia é habitualmente dispensável, porque na sua grande maioria é provocado por doença de lesão mínima, a qual responde bem ao tratamento com glucocorticoides.
A resolução do diagnóstico diferencial é geralmente feita pelo nefrologista ou nefro-patologista, contudo os médicos de clínica geral devem estar aptos a reconhecer os sinais e sintomas de doença glomerular, bem como, formular um diagnóstico diferencial, de modo a referenciarem à nefrologia e com a rapidez necessária, os doentes que necessitem de cuidados no âmbito daquela especialidade.
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Manifestações Clínicas
A proteinúria é superior a 3.5 gramas nas 24 horas e resulta das alterações na permeabilidade da membrana glomerular, sendo mais ou menos selectiva conforme a glomerulopatia que a originou. O aumento das perdas urinárias das proteínas, coadjuvado pelo aumento do seu catabolismo renal e por uma inadequada síntese hepática concorre para a presença de hipoproteinemia. A electroforese das proteínas plasmáticas revela diminuição dos níveis de albumina e aumento das alfa e beta globulinas. Estrias brancas aparecem nas unhas relacionadas com a hipoproteinemia. O aparecimento do edema nos nefróticos ainda não está completamente esclarecido, mas pensa-se que a hipoproteinemia provoca diminuição da pressão oncótica plasmática, favorecendo a passagem de fluido extra-celular do sangue para o interstício; o volume intra-vascular diminui, estimulando assim, o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o sistema nervoso simpático, com libertação de vasopressina e supressão da libertação do péptido natriurético, que provoca retenção renal de água e sódio. Em alguns casos a hipótese anterior não explica o aparecimento do edema, sugerindo que a retenção primária de sal e água também contribui para a formação de mesmo.
O edema na fase inicial da doença aparece em zonas restritas, caracterizando-se por ser matinal à volta dos olhos, vespertino nos tornozelos ou ser precoce na região dorsal e sagrada nos doentes acamados. Conforme o edema progride os membros inferiores podem ficar edemaciados até à virilha, havendo por vezes edemas genitais severos em ambos os sexos e muitas vezes os doentes entram em anasarca. O edema é normalmente mole, mas se persiste muito tempo torna-se duro, em especial nas pernas, sendo frequente causar o aparecimento de estrias na pele. Com o aumento do edema pode aparecer ascite ou derrame pleural, sendo este habitualmente bilateral, e muitas vezes hepatomegália, especialmente nas crianças. No Quadro II observam-se os sintomas e sinais mais frequentes no síndrome nefrótico.

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Quadro II

As causas do aumento dos lípidos plasmáticos no síndrome nefrótico ainda não estão completamente esclarecidas, mas um aumento na produção e um menor catabolismo de lipoproteínas parecem estar presentes. A hiperlipidemia manifesta-se por níveis de colesterol total e colesterol LDL aumentados, estando também elevados os colesterol VLDL e os trigliceridos nos casos de doença grave. Quando a hiperlipidemia é importante podem aparecer xantomas à volta dos olhos e noutros locais da pele. Há também lipiduria, traduzindo-se pela presença de colesterol, fosfolipidos, ácidos gordos livres e trigliceridos na urina dos nefróticos. Em consequência das perdas urinárias de proteínas de ligação, os níveis plasmáticos de muitos iões (ferro, cobre e zinco), vitaminas (metabolitos da vitamina D), hormonas (hormona tiroideia e estrogéneos), e drogas são baixos. Assim, nestes doentes poderá existir uma anemia microcítica hipocrómica resistente à terapêutica com ferro pelo facto de haver perda urinária de transferrina. Pode observar-se níveis de tiroxina baixos por perda da globulina de ligação da tiroxina, tal como hiperparatiroidismo por deficiência da vitamina D em consequência da perda da proteína de ligação do calciferol, ou ainda diminuição do zinco e cobre plasmáticos.
Muitos fármacos ligam-se à albumina, estando a sua farmocinética alterada nos doentes com síndrome nefrótico. A hipoalbuminemia reduz o número de locais disponíveis para ligação e aumenta a proporção de droga livre podendo atingir níveis tóxicos. O Quadro III indica as principais alterações laboratoriais do síndrome nefrótico.

Os doentes nefróticos apresentam hipercoagubilidade, permanecendo por esclarecer exactamente quais as alterações que são as principais precipitantes da tendência aumentada para o tromboembolismo que estes doentes apresentam.
Pensa-se que a origem é multifactorial e pelo menos causada em parte por aumento das perdas urinárias de antitrombina III, níveis e/ou actividade alteradas das proteínas C e S, hiperfibrinogenemia devida ao aumento da síntese hepática, fibrinólise lesada e aumento da agregação plaquetária. Esta hipercoagubilidade proporciona complicações trombo-embólicas em alguns doentes, como trombose arterial ou venosa periférica, trombose da veia renal ou embolia pulmonar. Quando há edema assimétrico dos tornozelos deve suspeitar-se de trombose venosa profunda. O inicio súbito de dor no flanco ou abdominal, hematuria macroscópica, varicocelo à esquerda, proteinuria aumentada e declínio agudo da taxa de filtração glomerular sugere a ocorrência de trombose aguda da veia renal. Os doentes nefróticos apresentam uma maior susceptilidade para as infecções bacterianas que tem sido relacionada com a diminuição de IgG por perdas urinárias e pelo aumento do catabolismo. A incidência de infecções bacterianas é alta, especialmente em crianças, das quais destacamos a peritonite, a qual se poderá complicar com hipotensão, shock, insuficiência renal aguda e por vezes coagulação intravascular disseminada. Pode aparecer celulite em especial nos nefróticos com edemas muito severos, a maior parte à volta das perfurações na pele (espontâneas ou por punções venosas). O Quadro IV indica as complicações que podem ocorrer nos doentes nefróticos.

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Quadro IV

A relação entre as infecções virais e o síndrome nefrótico é interessante. O síndrome nefrótico por doença de lesão mínima muitas vezes segue-se a uma infecção do tracto respiratório superior, por outro lado, o sarampo pode levar à sua remissão. No entanto em doentes sob terapêutica com corticóides ou agentes citotóxicos, tanto o sarampo como a varicela podem ser um perigo sério.
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Doença de Lesão Mínima
É a causa mais comum de síndrome nefrótico nas crianças, com a incidência máxima entre os 6 e os 8 anos, enquanto nos adultos apenas representa 20%de todas as glomerulopatias. A sua etiologia é desconhecida e a grande maioria é idiopática. Manifesta-se habitualmente por edema de inicio súbito, podendo ser maciço. A proteinuria é muito selectiva (contem as proteínas plasmáticas mais pequenas, especialmente albumina) comparativamente com as outras causas de síndrome nefrótico. Ao microscópio óptico a doença de lesão mínima apresenta uma histologia glomerular normal, enquanto ao microscópio electrónico pode observar-se apagamento difuso dos podócitos. Os estudos de imufluorescência são negativos. Nas crianças habitualmente só se faz biópsia renal se há uma inadequada resposta à terapêutica.
Mais de 90% das crianças com doença de lesão mínima entram em remissão do seu síndrome nefrótico até ás oito semanas de tratamento com corticosteróides, enquanto os adultos não respondem tão bem ao tratamento necessitando de dezasseis a vinte semanas para a remissão. O tratamento com agentes citotócicos está indicado em doentes que recidivam frequentemente, ou que não respondem, ou não podem ser tratados com altas doses de glucocorticoides. A progressão para insuficiência renal é excepcional.
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Glomerulosclerose Focal e Segmentar
Pode ser idiopática ou secundária a causas como obesidade maciça, redução da massa renal congénita ou adquirida, abuso intravenoso de drogas, entre outras.
A forma idiopática é responsável por cerca de 20% dos síndromes nefróticos nas crianças e adultos. O diagnóstico é feito pela biópsia renal, sendo a característica histológica uma esclerose com hialinose que afecta alguns glomérulos (focal) e alguns segmentos (segmentar) de cada glomérulo afectado. Evolui para insuficiência renal crónica após cinco a dez anos de diagnóstico. Nenhuma terapêutica provou ser benéfica, mas tratamento com prednisona, pode ser apropriado numa tentativa de reduzir a proteinuria e atrasar a progressão para insuficiência renal crónica. Alguns autores recomendam a combinação de glucocorticoides e agentes citotócicos para induzir a remissão.
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Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial
Comporta 5 a 10% dos doentes com síndrome nefrótico. A biópsia renal mostra aumento difuso da celularidade glomerular essencialmente por proliferação de células mesangiais e endoteliais e ainda infiltração por monocitos. A proteinuria persistente indica prognóstico reservado e muitos doentes evoluem para insuficiência renal terminal em dez a vinte anos.
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Glomerulopatia Membranosa
Constitui a causa mais comum de síndrome nefrótico idiopático nos adultos, à volta de 40%, sendo rara nas crianças. É mais frequente no homem. O seu diagnóstico só pode ser efectuado por biópsia renal, que ao microscópio óptico nos casos recentes nada revela, mas, mais tardiamente permite observar espessamento difuso da membrana basal glomerular sem hipercelularidade. Estas alterações na membrana basal são causadas por depósitos sub-epiteliais de imunocomplexos. A patogenia da forma idiopática não está esclarecida, no entanto a presença de depósitos imunes que contêm IgG e C3 sugere um processo imune. A evolução clínica da glomerulopatia membranosa idiopática é variável, com cerca de um terço dos doentes a sofrer remissão espontânea, um terço mantém proteinúria persistente mas não desenvolve insuficiência renal e um terço atinge insuficiência renal em 5 a 10 anos.
Na maioria dos doentes a proteinuria é geralmente não selectiva, havendo hematúria microscópica em 50% dos casos. Aproximadamente um terço dos casos nos adultos são provocados por glomerulopatia membranosa secundária a doenças sistémicas auto imunes (lupus eritematoso sistémico), infecções (hepatite B, hepatite C), neoplasias, ou a medicamentos (ouro, penicilamina).
São sinais de mau prognóstico o sexo masculino, a idade avançada, a hipertensão, a proteinúria persistente e a hiperlipidemia graves, bem como o compromisso da função renal.
Não há consenso na terapêutica mais correcta, no entanto, há uma abordagem comum ao reservar a terapêutica agressiva para os casos com factores de risco para a progressão para insuficiência renal. Há estudos que consideram haver benefícios no uso de agentes citotócicos.
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Glomerulonefrite Membrano-proliferativa
É rara sendo responsável por menos de 5% do síndrome nefrótico, podendo ser dividida em duas categorias patológicas que não têm relação patogenética: tipo I e tipo II. Ambas mostram ao microscópio óptico espessamento das paredes capilares e hipercelularidade glomerular. A microscopia electrónica revela que na tipo I o espessamento da parede capilar é causado por depósitos sub-endoteliais e mesangiais de complexos imunes, enquanto na tipo II os depósitos são densos intramembranosos. Tanto a glomerulonefrite membrano-proliferativa tipo I, como a tipo II manifestam-se por uma mistura de características nefróticas e nefríticas. Deve colocar-se esta hipótese diagnóstica se à clínica estiver associada a diminuição dos níveis de complemento. A tipo I pode ser idiopática ou secundária a crioglobulinemia, hepatite C ou neoplasias. A tipo II pode estar associado a lipodistrofia parcial. A glomerulonefrite membrano- proliferativa progride lentamente para insuficiência renal e nenhuma terapêutica mostra ser benéfica.
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Tratamento
Como o síndrome nefrótico pode ser uma manifestação duma doença glomerular primária ou estar associado a uma doença sistémica, o seu tratamento inclui o da doença subjacente, o tratamento sintomático e medidas gerais para controlar as complicações, mas, todos os doentes devem ser referenciados ao nefrologista.
Medidas inespecíficas para reduzir a proteinúria consistem em restrição proteica na dieta, utilização de inibidores do enzima de conversão da angiotensina e de anti-inflamatórios não esteróides. A restrição proteica deve ser moderada (0.5- 0.6g/kg/dia) e o total de proteínas ingeridas na dieta deverá substituir as perdas proteicas urinárias de modo a evitar o balanço negativo, pois, muitas vezes a malnutrição proteica ocorre com proteinuria superior a 10g/dia. Para controlar o edema faz-se uma restrição de sal (2 a 3 g/dia) e uso cuidadoso de diuréticos de modo a não se provocar a uma diminuição severa do volume intravascular com diminuição da perfusão renal. Utiliza-se habitualmente diuréticos de ansa só ou em associação com tiazidas. Deverá ser efectuada restrição de alimentos ricos em colesterol e gorduras saturadas, e a prática de exercício físico para controlo da hiperlipidemia. A terapêutica com mais sucesso é a efectuada com inibidores HMG-CoA, no entanto, a eficácia a longo prazo da utilização de estatinas ainda não está comprovada no síndrome nefrótico.
Se ocorrem complicações tromboembólicas faz-se anti-coagulação com heparina, seguida de varfarina a longo prazo.
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